乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，與肝硬化及肝癌的關(guān)系密切，是世界范圍內(nèi)重要的公共健康問題，全球人口的 30% 有血清學證據(jù)證實現(xiàn)癥或既往感染 HBV。HBV 在不同地區(qū)的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地區(qū)主要的傳播模式也不同。

HBV 為部分雙鏈 DNA 病毒，其血清學標志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗體（抗 -HBs）、E 抗原（HBeAg）和 E 抗體（抗 -HBe），核心抗體 IgM（抗 -HBc IgM）和 IgG（抗 -HBc IgG）。不同標志物在不同的感染階段出現(xiàn)，具有各自的臨床意義。

HBV 為非細胞毒性病毒，肝臟損傷和病毒控制，及帶來的臨床結(jié)局，均依賴于病毒復制與宿主免疫應答間復雜的交互作用。慢乙肝患者的 T 細胞應答較弱，在自發(fā)性 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換或抗病毒治療后有所恢復。然而過度激活的免疫應答可導致爆發(fā)性肝炎。

慢乙肝自然史可分為免疫耐受期、免疫清除期、低復制期、再活動期。不同階段有各自的臨床和血清學特征。早期發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換者及長期穩(wěn)定在低復制期患者預后較好?？傮w而言，圍生期感染 HBV 的人群中大約 40% 男性和 15% 女性將死于肝硬化或者肝細胞癌。

抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)肝纖維化并減少肝細胞癌發(fā)生。目前已有 2 種干擾素α和 5 種核苷（酸）類似物用于慢乙肝抗病毒治療，兩類藥物治療各有優(yōu)劣。各大指南對抗病毒治療的時機和療程都有相同或者類似的推薦。

乙肝疫苗的問世和和普及顯著減少了慢乙肝的發(fā)病率，甚至帶來了肝癌發(fā)病率的下降。2 種干擾素和 5 種核苷（酸）類藥物的相繼上市，在抑制病毒復制、減輕肝臟炎癥方面發(fā)揮了重要作用。越來越多證據(jù)表明，長期抗病毒治療可減少肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生率。

安全、有效的 HBV 疫苗已于 1981 年問世，雖然地區(qū)間存在差異，廣泛的新生兒疫苗接種已經(jīng)帶來發(fā)病率的大幅下降，甚至肝癌發(fā)病率的下降。然而部分地區(qū)疫苗覆蓋率不夠，受經(jīng)濟條件制約很多感染的患者不能得到及時診斷和治療，因此全球 HBV 疾病負擔仍然沉重。

2014 年 6 月 19 日，The Lancet 在線發(fā)表了長篇綜述，從流行病學、預防、診斷、免疫致病機制、病毒學、自然史、治療等方面總結(jié)了近 5 年及既往經(jīng)典的 HBV 相關(guān)研究，旨在以 WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎為契機，提高公眾和醫(yī)務工作者對疾病的認知。

概述

HBV 感染是世界范圍內(nèi)最常見的慢性病毒感染。全球約有 20 億人口感染，其中 3.5 億為慢性攜帶者。在 2010 年全球疾病負擔研究中，HBV 感染位居首位，在導致死亡的病因中位列第 10（78.6 萬 / 年）。基于這些數(shù)據(jù)，WHO 將病毒性肝炎列入主要的公共健康問題。

目前，安全有效地預防性疫苗和有效的抗病毒藥物可用于預防和治療 HBV 感染，但是如果沒有政府、醫(yī)務工作者及全社會在提高認識和關(guān)注等方面的共同努力，HBV 帶來的疾病負擔將仍然很沉重。

流行病學

全球大約有 30% 的人口有血清學證據(jù)證實現(xiàn)癥或既往感染 HBV。2010 年肝癌導致死亡的一半與 HBV 感染相關(guān)，而在 1990 至 2010 年間，全球與肝癌相關(guān)的死亡增加了 62%，與肝硬化相關(guān)的死亡增加了 29%。

HBV 通過接觸感染的血液或者精液傳播，主要有三種傳播模式。在疾病高流行地區(qū)，絕大多數(shù)為母嬰傳播。而在低流行地區(qū)，性傳播為主要的傳播途徑。有多位性伴侶者、男同性戀及曾有過其他性傳播疾病感染者為 HBV 感染的高危人群。

第三種主要的傳播途徑為不安全注射、輸血或者透析。雖然對血制品的篩選有效減少了輸血相關(guān)的 HBV 感染，但在發(fā)展中國家這種傳播途徑仍然較常見。

其他可能的 HBV 傳播途徑包括：通過感染的醫(yī)療、手術(shù)或牙科器械傳播造成的院內(nèi)感染、注射針頭刺傷、HBsAg 陽性或 HBV DNA 陽性者捐獻器官等。家庭生活、親密接觸或者是在擁擠條件下生活也是可能的危險因素。

急性 HBV 感染的預后與年齡相關(guān)：大于 95% 的新生兒，20-30% 的 1-5 歲兒童及小于 5% 的成年人會發(fā)展為慢性感染。在全球范圍內(nèi)為新生兒接種 HBV 疫苗使很多地區(qū)患病率明顯下降（圖 1）。然而，疫苗的有效率地區(qū)差異很大：西太平洋及美國為 90%，而南非為 56%。

圖 1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根據(jù)美國疾病預防與控制中心數(shù)據(jù)改編）

因此，世界各國 HBV 患病率也存在差異：45% 的 HBV 感染者生活在疾病高發(fā)地區(qū)（患病率≥8%）：包括中國、南亞、非洲大部分地區(qū)、太平洋島大部分地區(qū)，中東部分地區(qū)及亞馬遜盆地，這些地區(qū)主要是新生兒或兒童時期的感染。

得益于新生兒普遍接種疫苗，一些疾病高發(fā)國家，如中國，目前的總患病率為 7%-8%，有望在今年邁入疾病中流行地區(qū)的行列。

大于 43% 的 HBV 感染者生活在疾病中流行區(qū)域（患病率 2%-7%）：包括中西南亞、東歐、南歐、俄羅斯、中美、南美區(qū)域。在這些地區(qū)，存在包括新生兒、兒童及成人間多種傳播途徑。

剩下 12% 感染人口生活在疾病低流行地區(qū)（患病率 <2%）：包括北美、西歐、澳大利亞和日本。在這些地區(qū)，主要是青少年或成年人通過性或者不安全注射途徑感染。

移民對高收入國家的患病率產(chǎn)生顯著影響。2012 年的一項 meta 分析顯示，移民或難民的 HBV 感染患病率為 7.2%，而他們中有免疫力的比例為 39.7%。在美國，預計新診斷的慢性 HBV 感染中約 95% 為移民。

預防

主動免疫可以保護未暴露人群免受 HBV 感染。篩查供血者 HBsAg 以及全球范圍內(nèi)實施預防措施明顯減少了院內(nèi)感染的發(fā)生。在篩查過程中同時行 HBV DNA 檢測可以進一步降低輸血相關(guān)的疾病傳播，但隨之增加的費用限制了其應用。

指導患者預防傳播，對高危人群實施篩查和疫苗接種，對新生兒實施普遍疫苗接種是預防 HBV 傳播及降低其全球疾病負擔的重要措施。

安全、有效的針對 HBV 的疫苗已于 1981 年問世，大多數(shù)為僅表達 HBsAg 的重組 DNA 疫苗。除了單價疫苗，目前還有同時針對 HAV 的聯(lián)合疫苗，以及針對白喉、破傷風、B 型流感嗜血桿菌的復合疫苗。直至 2011 年末，已有 180 個國家將 HBV 疫苗納入兒童計劃免疫。

新生兒急性感染 HBV 時，高達 90% 會慢性化，因此阻斷 HBV 母嬰傳播至關(guān)重要。對 HBV DNA 定量高（>10⁷ 拷貝 /ml）的母親，即便予以被動免疫刺激劑聯(lián)合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生兒感染的風險。在第三妊娠期給予抗病毒治療可進一步降低母嬰傳播的風險。

總結(jié)—HBV 疫苗的適應證：

1、所有的新生兒 *

2、所有在出生時未接種的兒童及青少年

3、高危成人

⑴男同性戀

⑵有多個性伴侶者

⑶靜脈成癮者

⑷血液透析患者

⑸社會收容結(jié)構(gòu)人員

⑹健康工作者和公共安全工作者

⑺攜帶 HBV 病毒人員的配偶、性伴侶和家庭成員

* 病毒攜帶母親的新生兒同時需給與免疫球蛋白

上述列出了推薦接種 HBV 疫苗的人群。對于免疫健全的人，約有 95% 可獲得對疫苗的應答，即抗 -HBs 效價 >10 mIU/ml，預計獲得保護的時間為 15 年以上。隨著時間的延長，抗 -HBs 效價逐漸下降。然而對于接種人群，少見或罕見有癥狀的急慢性感染，提示存在免疫記憶。

WHO 在 2009 年發(fā)布由預防病毒性肝炎委員會簽署的意見書稱，沒有確鑿的證據(jù)證實在計劃免疫外需要加強注射。來自臺灣的數(shù)據(jù)顯示，有相當部分的人在疫苗接種后 15 年甚至更長時間會失去對 HBsAg 的免疫記憶。

HBV 疫苗相當安全，與之相關(guān)的多發(fā)性硬化及孤獨癥并未得到完全證實，且目前的疫苗已不含硫柳汞。雖然是否需要加強注射存在爭議，但考慮到疫苗的安全性很高，對高危人群實施加強接種應當是合理的。

引入 HBV 疫苗除了帶來 HBV 感染的發(fā)病率降低外，肝癌的發(fā)生率也有下降。在臺灣，兒童 HBsAg 攜帶率從 1984 年的 10% 下降至 2009 年的 0.5%，而兒童及青少年肝細胞癌的發(fā)生率也隨之下降 70%。

美國 1990 至 2006 年間急性 HBV 感染發(fā)生率下降了 81%，總體 HBsAg 攜帶率也從 0.38% 下降至 0.27%，但這種下降主要集中于兒童和青少年，而成人的攜帶率相對穩(wěn)定，這可能與來自疾病流行國家慢性感染人口的移民有關(guān)。

47 個歐洲國家已采取普遍接種 HBV 疫苗的項目，其報道的感染率相近。6 個低發(fā)病率的歐洲國家（丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典、英國）采取有針對的接種策略，僅對高危人群進行疫苗接種。對這些國家來說，來自移民群體的水平傳播和性傳播是其主要問題。

診斷

HBV 感染的血清學標志物包括 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc IgM 和 IgG，其中 HBsAg 是感染的標志（圖 2，表 1）。

圖 2. 在 HBV 急性感染自然史（A）和由急性發(fā)展為慢性感染自然史（B）中 HBV 標志物的變化。（一部分患者可能在 HBV DNA 持續(xù)陽性的情況下發(fā)生 HBeAg 向抗 -HBe 的血清學轉(zhuǎn)換）。

表 1. HBV 感染時血清學標志物的臨床意義

在急性感染階段出現(xiàn) HBsAg 后的 1-2 周，伴隨著轉(zhuǎn)氨酶水平的升高及臨床癥狀的出現(xiàn)，抗 HBc（同時有 IgM 和 IgG）開始出現(xiàn)，其中 IgG 將持續(xù)整個慢性感染階段?？?-HBc IgM 可以在一些慢乙肝急性加重時觀察到，但比急性感染時的抗體效價低。

出現(xiàn)抗 -HBs 代表著對 HBV 免疫力的建立。通過接種疫苗獲得免疫僅有抗 -HBs 陽性，而從 HBV 既往感染恢復則還伴有抗 -HBc IgG 陽性。

一些 HBsAg 陰性的人群抗 -HBc IgG 陽性，但沒有抗 -HBs，這種血清學形式稱為單獨核心抗體陽性。單獨核心抗體陽性的人群多曾經(jīng)暴露于 HBV，很多人肝臟可以檢測到 HBV DNA，其中一部分還可以檢測到血清 HBV DNA。這種現(xiàn)象被稱為 HBV 隱匿感染。HBsAg 陰性、抗 -HBc 陽性人群可能會在化療或免疫抑制治療時出現(xiàn)感染再活動，HBsAg 再次呈陽性。

HBeAg、抗 -HBe 過去被認為是病毒復制和傳染性的標志，目前已基本被 HBV DNA 檢測所取代。HBV DNA 是對病毒載量的直接檢測，能夠體現(xiàn)病毒的復制能力。目前臨床上多采用 real-time PCR 的方法進行 HBV DNA 檢測，其檢測下限為 10-20IU/ml，線性范圍可達 10⁹ IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清 HBV DNA 載量可能低至檢測不到，也可能高于 10⁹ IU/ml。

在過去幾年，定量檢測 HBsAg 的商業(yè)化試劑相繼在歐洲及很多亞洲國家獲批。HBsAg 水平與肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）的轉(zhuǎn)錄活性具有相關(guān)性，尤其對于 HBeAg 陽性患者。監(jiān)測 HBsAg 可以預測對干擾素的應答，以及 HBeAg 陰性且轉(zhuǎn)氨酶正?；颊叩募膊∵M展。

免疫致病機制

HBV 是非細胞毒性病毒，無論是肝臟損傷還是病毒的控制都有免疫參與其中，感染的臨床結(jié)局有賴于病毒復制與宿主免疫應答復雜的交互作用。

HBV 誘導的固有免疫應答較弱。急性感染的緩解主要由適應性免疫介導。獲得血清學痊愈的急性 HBV 感染者均有對 HBV 基因不同區(qū)域多個表位很強的 T 細胞應答。相反，慢性 HBV 感染患者僅對少數(shù)表位有較弱的 T 細胞應答。

有研究報道發(fā)生自發(fā) HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換或抗病毒治療獲得病毒學應答的患者，其免疫功能有所恢復，提示抗病毒治療序貫免疫治療或許能夠增加病毒清除的機會。

對 HBV 的免疫應答可能帶來負面效應。過度激活的免疫應答可介導爆發(fā)性肝炎或伴隨著轉(zhuǎn)氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。

部分患者隨著轉(zhuǎn)氨酶升高，HBV DNA 水平下降并隨之出現(xiàn) HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換（意味著對感染肝細胞實現(xiàn)成功免疫清除），而部分在轉(zhuǎn)氨酶升高的同時僅有暫時 HBV DNA 的下降，則意味著免疫清除無效。轉(zhuǎn)氨酶突然再次升高增加發(fā)生肝硬化及肝細胞癌的風險。

除了細胞免疫介導的肝內(nèi)反應，體液免疫應答的不平衡導致循環(huán)免疫復合物的形成也導致了一系列肝外表現(xiàn)，主要有血管球性腎炎及包括結(jié)節(jié)性多動脈炎在內(nèi)的血管炎。

病毒學

HBV 屬于嗜肝 DNA 病毒科，是一個部分雙鏈 DNA 病毒，全長約 3200 個堿基對。HBV 的轉(zhuǎn)錄模板為 cccDNA，主要以微小染色體的形式存在于肝細胞內(nèi)，保持 cccDNA 池的穩(wěn)定對病毒的持續(xù)感染非常重要。HBV 的復制涉及將前基因組 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 HBV DNA，而逆轉(zhuǎn)錄酶易錯配且突變率高。HBV 進入肝細胞的受體是鈉 - 牛黃膽酸多肽。

HBV 最常見的突變包括產(chǎn)生一個終止密碼子的前 C 區(qū)域 1896 位點的單突變，以及減少了前 C 區(qū) RNA 轉(zhuǎn)錄的 BCP 區(qū) 1762/1764 雙突變。這些突變或終止或下調(diào) HBeAg 的產(chǎn)生，但不影響病毒的復制能力，導致了 HBeAg 陰性的慢性 HBV 感染。前 C 及 BCP 啟動子突變可單獨出現(xiàn)，也可一起出現(xiàn)。

這些 HBeAg 陰性突變的地理分布與它們相關(guān)的基因型有關(guān)。HBV 病毒至少可以被分為 A-J 10 個基因型。A 基因型在北美、北歐及非洲常見，B 和 C 基因型主要分布在亞洲，而 D 基因型主要分布在地中海國家、中東及印度（圖 1）。HBV 基因型可以影響疾病的預后及其對干擾素的應答。

自然史

急性 HBV 感染是否出現(xiàn)癥狀及其臨床結(jié)局取決于感染時的年齡。嬰幼兒感染時大多沒有癥狀，而接近 70% 的成年人有亞臨床或無黃疸型肝炎癥狀，30% 表現(xiàn)為黃疸型肝炎。不足 1% 的成人急性 HBV 感染可能進展為爆發(fā)性肝炎，不進行肝移植的死亡率接近 80%。

在 HBV 暴露后 2-10 周，血清即可檢出 HBsAg，而在 4-6 個月時才有臨床癥狀的表現(xiàn)及轉(zhuǎn)氨酶的升高。對于恢復的患者，抗 -HBs 往往在 HBsAg 血清學清除前后數(shù)周出現(xiàn)（圖 3）。HBsAg 持續(xù)陽性超過 6 個月被定義為慢乙肝感染。

圖 3. 慢乙肝自然史示意圖

在嬰兒期及兒童早期獲得的 HBV 感染主要表現(xiàn)有 HBeAg 陽性、病毒載量極高（>10⁷ IU/ml）、轉(zhuǎn)氨酶正常、肝組織學炎癥和纖維化程度輕微（圖 3、表 3），同時 HBsAg 的水平也很高（>10⁵ IU/ml）。

這一階段可持續(xù) 20-40 年，疾病極少進展，而 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率極低。此時病毒水平很高卻沒有相應肝臟疾病表現(xiàn)是免疫耐受的結(jié)果：可能是由于胎兒時期暴露于宮內(nèi) HBeAg 導致針對 HBV 的 T 細胞克隆清除。

表 2 . 慢乙肝感染的不同階段

若免疫清除失敗，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復升高，則發(fā)生肝硬化及肝細胞癌的風險增加。C 基因型患者 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換較其他基因型晚，或許可以解釋 C 基因型感染患者肝細胞癌發(fā)生率更高。

失去免疫耐受觸發(fā)疾病進入第二階段或免疫清除期（HBeAg 陽性慢乙肝感染，圖 3，表 2），表現(xiàn)為 HBV DNA 的下降和轉(zhuǎn)氨酶的升高。HBsAg 水平也有下降（10³-10⁴ IU/ml）。大約 10-20% 的患者將在 1 年內(nèi)清除 HBeAg 并產(chǎn)生抗 -HBe，也就是發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換。

成功發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換、HBV DNA 被抑制及轉(zhuǎn)氨酶水平正常標志著疾病進入非活動期，此時 HBV DNA 水平趨向很低水平（通常 <2000IU/ml）甚至檢測不到，而 HBsAg 水平也逐漸下降至 10²-10³ IU/ml。

相比于較晚發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換，在 30 歲之前轉(zhuǎn)換者肝細胞癌發(fā)生率更低，長期生存情況更好。

自發(fā)性 HBsAg 血清學清除率約為 0.5%-1%/ 年。在非活動期 HBsAg 低于 1000 IU/ml 的患者更易發(fā)生自發(fā)性 HBsAg 的清除。相比于 50 歲之后清除 HBsAg、已經(jīng)發(fā)生肝硬化或者有 HCV 共感染的患者，在 50 歲之前且未發(fā)展到肝硬化時清除 HBsAg 的患者預后最好。

大約 20%-30% 患者將經(jīng)歷 HBV 再活動，表現(xiàn)為在 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后 HBV DNA 再次升高和（或）ALT 升高。這些患者處于 HBeAg 陰性慢乙肝階段，大多數(shù)可檢出前 C 區(qū)或（和）BCP 區(qū)突變。HBeAg 陰性肝炎活動患者肝硬化及肝細胞癌發(fā)生率增加，而維持在非活動期的患者預后更好。

總體而言，圍生期感染 HBV 的人群中約 40% 的男性和 15% 的女性將死于肝硬化或肝細胞癌。

在臺灣一項基于人群的研究中，3342 名未經(jīng)治療的非肝硬化 HBsAg 陽性人群，其肝硬化的發(fā)生率為 838.1/10 萬（人年），肝細胞癌為 306.3/10 萬（人年）。在發(fā)生肝硬化的人群中，肝細胞癌的發(fā)生率可高達 8000 例 /10 萬（人年）。

相比于亞洲人，白種人慢乙肝患者肝細胞癌的發(fā)生率更低。一項總結(jié)了全球研究的綜述估計 HBsAg 陽性的肝硬化患者肝細胞癌的發(fā)生率為 2%-3%，而無肝硬化的患者則小于 1%。

大部分 HBV 相關(guān)肝細胞癌是在肝硬化的基礎上發(fā)生，但也有 20% 的例外。肝細胞癌發(fā)生的危險因素是多種多樣的（panel 2），咖啡似乎是一個保護性因素。

總結(jié)—肝細胞癌相關(guān)的危險因素：

1、宿主因素

⑴年齡大于 50 歲

⑵男性

⑶肝硬化

⑷肝細胞癌家族史

⑸非洲或者亞洲人種

⑹肥胖

⑺糖尿病

2、病毒因素

⑴HBV 高復制水平

⑵基因型（C>B）

⑶BCP 區(qū)變異

3、環(huán)境因素

⑴HCV 或 HDV 共同感染

⑵酒精

⑶黃曲霉素

亞洲的大規(guī)?？v向研究提示 HBeAg 及高病毒載量是肝硬化及肝細胞癌的危險因素。這些研究還提示 C 基因型（相比于 B 基因型）、BCP 區(qū)突變與肝細胞癌之間的相關(guān)性。

然而，這些研究僅納入了 30-65 歲患者并排除了成年期感染 HBV 的患者，因此不能推斷年輕亞洲患者的情況。HBeAg 陰性且 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 患者發(fā)生肝細胞癌的風險降低，尤其是對于 HBsAg 水平也低的患者。

治療

1、概述

對于超過 95% 免疫健全的成年人，急性 HBV 感染是一個自限性的過程。因此以支持治療為主，僅病程延長或急性重型肝炎需要抗病毒治療。

慢乙肝的管理應包括對 HBV 復制狀態(tài)的評估，篩查 HIV、HCV、HDV 合并感染及評估肝病的嚴重程度。評估肝病的嚴重程度主要通過臨床評價、血常規(guī)、肝酶分析及肝組織學評價。

目前非侵入性方法（血液檢查和肝纖維化檢查）逐漸發(fā)展，可完全或越來越多的取代肝組織活檢。盡管結(jié)果充滿希望，這些方法在臨床應用前仍需要進一步評估。

非侵入性檢查在排除轉(zhuǎn)氨酶正?；颊唢@著肝纖維化時非常實用，因為從風險利益權(quán)衡，對這些患者而言，活檢并不是最佳選擇。換言之，肝活檢對轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或者波動的患者非常重要，這決定著他們是否需要抗病毒治療。

應當為患者提供阻斷傳播的方法及改變生活方式的建議，例如限制飲酒以減少肝臟損傷的風險。應當對患者進行疾病預后、治療選擇和長期監(jiān)測重要性的教育。

應當對年齡大于 40 歲、有肝硬化或者肝細胞癌家族史的患者行超聲及甲胎蛋白的檢查。在抗病毒治療過程中應繼續(xù)監(jiān)測肝細胞癌的相關(guān)指標，因為即使獲得病毒學應答，這些患者發(fā)生肝癌的風險依然存在。

抗病毒治療的主要目標是 HBV 復制和肝臟炎癥的持續(xù)抑制，進而阻止疾病向肝硬化、肝細胞癌進展。

對治療的應答應該通過生化學（轉(zhuǎn)氨酶正?；?、病毒學（將 HBV DNA 抑制在敏感 PCR 方法檢測不到）、血清學（HBeAg 或 HBsAg 清除并發(fā)生抗 -HBeAg、抗 -HBsAg 血清學轉(zhuǎn)換）和組織學（肝活檢炎癥減輕，纖維化無進一步惡化）來判斷。

七種抗病毒藥物已被批準用于慢乙肝治療：2 種干擾素α（普通和聚乙二醇干擾素），以及 5 種核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定及替諾福韋酯）。

2、干擾素

干擾素既有抗病毒作用又有免疫調(diào)節(jié)作用，以皮下注射方式給藥。干擾素的副作用很多，包括流感樣癥狀、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或誘發(fā)自身免疫性疾病。干擾素禁用于肝衰竭患者，對代償期肝硬化患者也需慎重。

無論是否與拉米夫定聯(lián)用，對 HBeAg 陽性慢乙肝患者，1 年療程的聚乙二醇干擾素可獲得 29%-32% 的 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換，在完成治療后的 24 周內(nèi)，3%-7% 的患者可清除 HBsAg。隨訪期間，80% 的患者可維持 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換，A 基因型患者中 58% 可獲得 HBsAg 清除，而其他基因型感染已發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換的患者有 11% 可清除 HBsAg。

對于 HBeAg 陰性的患者，無論是否與拉米夫定聯(lián)用，經(jīng) 1 年聚乙二醇干擾素治療，25% 的患者可獲得持續(xù)應答，即轉(zhuǎn)氨酶水平正常，HBV DNA 抑制在 10 000 IU/ml 以下，在完成治療后的 3 年內(nèi)，9% 的患者可清除 HBsAg。

聯(lián)合拉米夫定并不能提高干擾素治療的應答。

HBeAg 陽性患者應答的預測因素包括治療前高的轉(zhuǎn)氨酶水平、低的 HBV DNA 水平以及 A 基因型感染。2013 年的一項研究顯示治療過程中 HBsAg 的下降是干擾素治療一個很強的預測因素，但不同基因型停藥的原則有所不同。

對 HBeAg 陰性的患者，沒有很好的治療前可預測治療應答的指標，但是在治療的前 12-24 周 HBsAg 水平的下降是持續(xù)應答的預測因素。部分研究還報道干擾素λ3/IL28B 基因多態(tài)性可預測應答，但非所有研究都有一致的結(jié)論。

3、核苷（酸）類似物

核苷（酸）類似物主要作用機制是抑制前基因組 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 HBV DNA，對 cccDNA 無直接作用，因此停藥后容易出現(xiàn)病毒再次復制。

對于 HBeAg 陽性的患者，治療 1 年 21%-76% 患者 HBV DNA 可低至檢測不到，41%-77% 的患者轉(zhuǎn)氨酶水平恢復正常，HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為 12%-22%，而僅有 0-3% 患者可清除 HBsAg。延長療程至 4-5 年 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換可提升至 31%-48%，而 HBsAg 清除率增加并不明顯（0-10%）。

對 HBeAg 陰性的患者，經(jīng)過 1 年核苷（酸）類似物的治療，51%-93% 的患者 HBV DNA 可低至檢測不到，62%-78% 的患者轉(zhuǎn)氨酶正常，而 HBsAg 的清除率小于 1%。延長治療至 4-5 年 67%-99% 的患者可維持病毒抑制，HBsAg 的清除率仍然很低（0-5%）。

早期核苷（酸）類似物主要的缺陷在于耐藥發(fā)生率高，然而新藥恩替卡韋和替諾福韋酯，耐藥率已經(jīng)很低（經(jīng)過 5 年的治療分別為 1.2% 和 0）。

耐藥主要是由于耐藥突變株的選擇，表現(xiàn)為 HBV DNA 水平的升高，可導致轉(zhuǎn)氨酶的迅速升高并發(fā)生肝衰竭?；颊唧w內(nèi)病毒一旦對一種藥物耐藥，其對具有交叉耐藥位點的其他藥物耐藥的風險也增加。因此，初治藥物的選擇對預防多耐藥非常關(guān)鍵。

核苷（酸）類似物口服給藥，每日一次，腎功能不全時需要調(diào)整劑量?？傮w而言，這類藥物非常安全，但替比夫定有引起肌病及神經(jīng)病的報道，而阿德福韋酯及替諾福韋酯有腎毒性及腎小管損傷。這些不良反應并不常見，可能隨著治療時間的延長發(fā)生率增加。

治療前轉(zhuǎn)氨酶水平高是 HBeAg 陽性患者應答的預測因素。對轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p度升高的 HBeAg 陽性患者，其 HBV DNA 檢測不到率及 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率均低。而對 HBeAg 陰性的患者，包括 HBV 基因型及宿主 IL28B 基因型均不能預測其對治療的應答。

除了減輕肝臟的炎癥，長期抗病毒治療還可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

在 1 項有治療前后肝活檢對照的 5 年替諾福韋酯治療的研究中，348 例患者中的 176 例（51%）Ishak 纖維化評分下降 1 分以上（范圍：0-6），96 例基線診斷肝硬化的患者，71 例（74%）治療期末不足肝硬化診斷標準。

其他核苷（酸）類似物治療也有肝纖維化 / 肝硬化逆轉(zhuǎn)的報道。在一項雙盲、隨機、安慰劑對照的拉米夫定的研究提示抗病毒治療可改善長期預后：651 例進展期肝纖維化或肝硬化且 HBV DNA 水平高的患者經(jīng)過 32 周，治療組 7.8% 患者疾病進展，3.9% 發(fā)生肝細胞癌，而對照組的比例分別為 17.7% 和 7.4%。

其他抗病毒治療的臨床研究也提示可以降低肝細胞癌發(fā)生率。然而，對于進展期肝纖維化和肝硬化的患者，即使病毒復制被完全抑制或發(fā)生 HBsAg 血清學清除，其發(fā)生肝細胞癌的風險始終存在。

4、治療時機

目前的抗病毒治療僅能抑制病毒復制，不能完全清除病毒。為了維持病毒復制，大多數(shù)患者需要長期治療。在美國、歐洲、亞太肝病協(xié)會的指南中推薦對于威脅生命的肝病盡早啟動抗病毒治療，例如急性肝衰竭，失代償期肝硬化，慢乙肝急性加重。所有指南均推薦代償期肝硬化患者啟動治療而不需要考慮轉(zhuǎn)氨酶水平，但作為開始治療的 HBV DNA 截斷值存在差異。

對于無肝硬化的患者，所有的指南建議在 HBV DNA 載量高于 20 000 IU/ml，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或有組織學證據(jù)證實中至重度炎癥或纖維化時啟動抗病毒治療。指南推薦的啟動抗病毒治療的病毒量為 2000 至 20 000 IU/ml 不等，轉(zhuǎn)氨酶水平也存在 1 倍還是 2 倍正常上限的差異。

所有的指南建議做出治療的決定需要考慮患者年齡（較低的年齡界限為 40 歲）、HBeAg 狀態(tài)、肝細胞癌的家族史、工作需要（如處于易暴露環(huán)境的健康工作者）、計劃生育、和患者偏好。

一些研究認為轉(zhuǎn)氨酶正常患者也可能有肝纖維化，尤其是對于轉(zhuǎn)氨酶處于正常高值，且 HBV DNA 水平高（>10000 IU/ml），或者年齡大于 40 歲的患者。指南推薦這些患者行肝活檢，如果有中至重度肝臟炎癥或纖維化，應啟動抗病毒治療。

HBV 再活動可導致肝臟炎癥甚至肝衰竭，為了預防 HBV 再活動，指南同時推薦對 HBsAg 陽性患者即將接受免疫抑制治療時予預防性抗病毒治療。

對于 HBsAg 陰性但抗 -HBc 陽性的患者，如果計劃接受強免疫抑制劑（抗 -CD20）或造血干細胞移植前清髓時，也應當接受預防性抗病毒治療，以預防 HBsAg 再次出現(xiàn)。

對于高病毒載量母親生育的子女即使進行被動、主動免疫預防，其感染的風險始終存在，因此指南推薦妊娠期給予低耐藥率、安全性好的核苷（酸）類藥物，如替諾福韋酯，來減少母嬰傳播的風險。然而，對于啟動抗病毒治療的 HBV DNA 的界值尚無一致的標準。

選擇一線治療方案需要考慮藥物的安全性和有效性、耐藥、花費以及患者意愿。干擾素治療的主要優(yōu)點在于療程有限，HBeAg 和 HBsAg 清除率高，尤其是對于 A 基因型的 HBeAg 陽性患者。然而，干擾素需要注射給藥，且副作用多，而核苷（酸）類似物通過口服給藥，耐受良好，但大部分患者需要終生服藥。

指南推薦聚乙二醇干擾素、恩替卡韋或者替諾福韋酯作為一線治療。無論是 HBeAg 陽性還是陰性的患者，所有指南均推薦聚乙二醇干擾素療程為 48-52 周。對核苷（酸）類藥物治療，指南建議 HBeAg 陽性的患者在 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后鞏固治療 6-12 周后可以考慮停藥。

根據(jù)美國肝病協(xié)會和歐洲肝病協(xié)會的指南，HBeAg 陰性的患者在清除 HBsAg 后才可以停藥。而從花費的角度考慮，亞太肝病協(xié)會建議 HBeAg 陰性患者在 HBV DNA 持續(xù)低于檢測下限 2 年后可以考慮停藥。

然而，在 2013 年的一項研究中，符合這個標準停藥的患者有 45% 出現(xiàn)了臨床復發(fā)，另有 13% 在停藥后 1 年內(nèi)即出現(xiàn)病毒反彈。

對治療前已有肝硬化的患者，所有的指南建議核苷（酸）類藥物終生服用。不考慮疾病狀態(tài)及治療方案，所有患者在停止治療后均應當密切監(jiān)測，一旦出現(xiàn)病毒反彈伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高，可以立即再次啟動治療。

盡管在疫苗和治療上均取得很大進步，由于部分國家疫苗的覆蓋率仍偏低，以及很多感染的患者不能得到診斷，全球 HBV 疾病負擔仍然沉重。教育公眾和健康工作者提高意識，采取創(chuàng)新策略克服診斷、護理和治療的障礙應答與開發(fā)新的治療協(xié)同起來，才能實現(xiàn)持久控制 HBV 的目標。

WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎，為受 HBV 影響更重的發(fā)展中國家?guī)硐ＭＨ蚧鹬С窒驴拱?、結(jié)核和瘧疾項目的成功案例可以擴展借鑒。發(fā)展新的治療方法以提高 HBsAg 的清除率、獲得病毒學治愈將極大的增加對治療的接受程度。